恩曲替尼丨第三款广谱抗癌药于美国一次获批两种适应症，分别针对NTRK及ROS1！
广谱抗癌药目前上市有三款，
一款 PD-1 免疫药物，
两款 TRK 靶向药物，
不分组织，不限癌种，
分别只针对，
MSI-H及NTRK融合。
2019年8月15日，美国FDA加速批准罗氏的 Rozlytrek™（Entrectinib，恩曲替尼）上市，用于治疗携带神经营养因子受体酪氨酸激酶（NTRK）基因融合且没有已知获得性耐药突变的实体瘤的成人和≥12岁的儿童患者（目前尚不清楚恩曲替尼对12岁以下儿童是否安全有效）。同时，FDA还批准了 Rozlytrek™ 的第二种适应症，用于治疗携带 ROS1阳性（基因重排） 的转移性非小细胞肺癌患者。
据2019年ASCO年会上罗氏公布的 Slides 显示，罗氏将会使用 FMI 的 F1CDx 作为其伴随诊断产品，用于筛选适用恩曲替尼的NTRK基因融合及ROS1阳性患者。
序——朋友圈医药大佬言简意赅总结： “罗氏Entrectinib在ROS1 positive NSCLC and NTRK positive solid tumor获批。这个药最初由Ignyta开发，I期试验就是一个basket trial，显示在ALK，ROS1和NTRK阳性肿瘤上有活性，但ALK开发的药太多了，所以他们把重点放在ROS1和NTRK上。2016年世界肺癌大会报道ROS1的数据，非常惊艳，尤其对于脑转移的患者，颅内ORR非常高。那时罗氏提出 persionalized healthcare V2.0 战略，利用强大的诊断和精准医学能力找靶点和药物，在肺癌版图里他们有了一代EGFR-TKI erlotinib，二代ALK-TKI alectinib及PD-L1 antibody atezolizumab，唯独缺一个ROS1抑制剂，所以Ignyta这个对于脑转移控制率特别好又有NTRK活性的药物就进入他们的视野，WCLC没过多久，Ignyta就被他们买了下来，总交易额接近17亿美金。由于NTRK已经有loxo101（拉罗替尼）走在前面，而且已经跟拜耳达成合作，所以罗氏在开发时没有沿用loxo篮子试验的路径，专门去找罕见肿瘤，他们把肿瘤类型缩小，重点入组非小细胞肺癌，肉瘤和神经肿瘤，并强调这个药穿透血脑屏障的功能，实现差异化。”
此次恩曲替尼（Entrectinib）获批，是基于关键 Ⅱ期STARTRK-2、I期 STARTRK-1、I期ALKA-372-001的研究数据（51例ROS1基因融合患者和54例局部晚期或转移性NTRK基因融合实体瘤患者的综合分析，包含10种肿瘤类型：肉瘤、非小细胞肺癌、唾液腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、结直肠癌、神经内分泌癌、胰腺癌、妇科癌症和胆管癌）以及在儿科患者中 I/Ib期 STARTRK-NG的研究数据。这几项研究共涉及全球15个国家的150个中心。
① 在51例ROS1阳性NSCLC患者中，总缓解率（ORR）达到78%，完全缓解率（CR）达到6%。持续缓解时间（DoR）在1.8~36.8个月以上（N=40/51）。
▲ 根据BICR评估，51例ROS1阳性NSCLC患者的疗效
② 在54例NTRK基因融合阳性的局部晚期或转移性实体瘤患者中，总缓解率（ORR）达到57%，完全缓解率（CR）达到7.4%。持续缓解时间（DoR）在2.8~26.0个月以上（N=31/54）。对于在基线存在中枢神经系统（CNS）转移的患者，恩曲替尼的颅内ORR也有50%。
▲ 根据BICR评估，54例NTRK阳性实体瘤患者的疗效
③ STARTRK-NG试验的结果在2019年ASCO年会上公布，I/Ib期STARTRK-NG研究是在儿科和青少年患者中开展的剂量递增和扩展研究，纳入了29例没有治愈性一线方案的复发或难治性颅外肿瘤患者或原发性CNS肿瘤儿童患者，这些患者携带NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因融合。结果显示，在11例效果可评估患者中，ORR达到惊人的100%。
▲ STARTRK-NG试验的结果
恩曲替尼最常见不良反应包括便秘、味觉障碍、腹泻、头晕、疲劳、呕吐、体重增加、贫血、血肌酐增高、呼吸困难、恶心。常见副作用都是1-2级，总体安全可控，未发生5级安全事件。
2不同癌种NTRK融合ORR如何？在Ⅱ期STARTRK-2、I期 STARTRK-1、I期ALKA-372-001的临床试验中，54例局部晚期或转移性NTRK基因融合实体瘤患者涵盖了10种肿瘤类型：肉瘤、非小细胞肺癌、唾液腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、结直肠癌、神经内分泌癌、胰腺癌、妇科癌症和胆管癌。总缓解率（ORR）达到57%。
在不同的肿瘤类型中，总缓解率（ORR）差别较大，ORR最高的三个癌种分别为：唾液腺癌（86%）、乳腺癌（83%）及非小细胞肺癌（70%）。
▲ 不同癌种NTRK融合的ORR情况
3NTRK的融合伴侣及疗效情况？54例局部晚期或转移性NTRK1/2/3基因融合实体瘤患者中，共检出20种NTRK融合的伴侣，其中最多的融合伴侣是ETV6，ETV-NTRK3的总体ORR为68%；其次是TPM3及TPR，其中TPR-NTRK1的总体ORR为100%！在美国，所有肿瘤类型的NTRK基因融合总发生率约为：0.21%（11,116例患者的统计）；除去脑胶质瘤（2.8%），所有肿瘤的 NTRK 基因融合发生率仅为 0.1%；直观的数据显示，美国每年NTRK基因融合阳性的患者仅有 1500~5000 例。
在中国，所有实体肿瘤的NTRK基因融合总发生率约为：0.4%（国内5000多例患者的统计），虽然中国人口基数大，但是能有 NTRK 基因融合的人却不是很多。
晚期中国NSCLC患者中，ROS1基因融合发生率为：1％〜2％。
5NTRK临床检测方法有哪些？目前，NTRK基因融合的检测方法，主要有四种：IHC，FISH，RT-PCR及NGS（DNA/RNA）四种，下面我们来详细介绍下：
▲ NTRK四种检测方法优劣势及应用建议
① IHC检测NTRK基因融合：
优势：可以本地进行检测，出结果快，相对便宜。
缺点：使用组织进行检测，有显著的假阳性（FP）或假阴性（FN），需要专门的组织和多目标部位检测。
应用：可用于NTRK的筛查诊断，但推荐进一步证实NTRK基因融合。
▲ 美国商业化的NTRK IHC检测产品
② FISH检测NTRK基因融合：
优势：可以本地进行检测，出结果快。
缺点：对于检测结果的解释具有挑战性，NTRK阳性的标准cutoff值判断；使用组织进行检测，有显著的假阳性（FP）或假阴性（FN）；需要专门的组织和多目标部位检测。
应用：NTRK有3个基因，需检测多个位置的融合，需要进行多种FISH探针的检测，目前没有商业化的探针。
▲ IHC/FISH可快速出结果，可能在TRK融合频率高的癌症中有用
③ RT-PCR检测NTRK基因融合：
优势：快速、相对便宜。
缺点：不能检测未知的融合partners，（不）可能一次检测多种NTRK基因融合。
应用：需设计用于标识已知融合partners的断点。
④ NGS检测NTRK基因融合：
优势：灵敏度特异性高，可检测组织或血液。DNA-NGS检测各种融合的同时，可以获取基因突变的信息；RNA-NGS不存在内含子覆盖不到的问题，检测更准确。
缺点：成本高，检测周期较长。DNA-NGS的检测对一些内含子区域可能覆盖很低，检测到的融合可能表达，也可能不表达；RNA-NGS的检测高度依赖RNA的质量。
▲ DNA-NGS与RNA-NGS检测NTRK融合的差别
应用：RNA-NGS检测可能比DNA-NGS检测更可取，因为它可以识别出主动转录的NTRK嵌合融合。
▲ 美国商业化的NTRK NGS检测产品
2018年ESMO推荐NTRK基因融合检测策略：在已知具有高频率NTRK融合的特定类型肿瘤中利用FISH或RT-PCR方法直接确诊；而在NTRK基因融合发生率较低的肿瘤类型中，若条件允许可使用NGS的方法直接确诊，否则可先使用IHC的方法初筛而后使用NGS确诊。
▲ ESMO推荐NTRK基因融合检测策略（摄于南京易贸会议）
目前，NTRK已经写入非小细胞肺癌 2019 NCCN 指南，NCCN指南更新参考的《N Engl J Med》对 NTRK 基因融合阳性患者（55例）的研究中（PMID：29466156），对NTRK基因融合的检测，使用的方法就是NGS（50例）和FISH（5例），可见NGS方法还是主流技术。
如果条件允许的情况下，小编还是建议用NGS方法来检测NTRK，不仅能检测NTRK的各种融合情况，还能检测TRK抑制剂拉罗替尼/恩曲替尼的耐药情况（见下图），一举两得。不仅可以检测组织，还可以检测血液哦~
▲ 一代TRK抑制剂的耐药突变
参考资料：
1. FDA Approves Third Oncology Drug That Targets a Key Genetic Driver of Cancer, Rather Than a Specific Type of Tumor. FDA. Published August 15, 2019. 2.Demetri GD, Paz-Ares L, Farago AF, et al. Efficacy and safety of entrectinib in patients with NTRK fusion-positive tumors: pooled analysis of STARTRK-2, STARTRK-1 and ALKA-372-001. Presented at: 2018 ESMO Congress; October 19-23, 2018; Munich, Germany. Abstract LBA17.3.Desai AV, Brodeur GM, Foster J, et al. Phase I study of entrectinib (RXDX-101), a TRK, ROS1, and ALK inhibitor, in children, adolescents, and young adults with recurrent or refractory solid tumors. J Clin Oncol. 2018;36 (suppl;abstr 10536). 4.Entrectinib Drug label5.Roche Holding Ltd ADR (RHHBY) Presents At 2019 ASCO Annual Meeting - Slideshow6.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-third-oncology-drug-targets-key-genetic-driver-cancer-rather-specific-type-tumor
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